TPNI vs Screening combinado de 1er Trimestre

El  Test Prenatal No Invasivo  ( TPNI )   es  muy superior   al  Screening combinado de primer trimestre,  para detectar los casos  de Síndrome de Down  y  aunque , de momento,  no se considera  una prueba diagnostica ( ya que deben confirmarse los casos positivos con una técnica invasiva)  tiene  una altísima fiabilidad .

El  TPNI  es altamente fiable  para  detectar los casos de síndorme  de Down ,  pero  sobre todo es altamente fiable  para  descartar  dicho síndrome.

De forma que   si   una  paciente se realiza durante su gestación  un  TPNI ( Test Prenatal No Invasivo)  y  resulta   negativo  se puede  quedar muy tranquila de que su  bebé  no presenta S. de Down y no necesita hacer ninguna prueba adicional.

Sin  embargo,  si, lamentablemente,  el TPNI resultase  positivo , existen  muy altas posibilidades  de  que  su hijo padezca  el S. de Down  pero  resulta  muy recomendable  comprobarlo mediante una amniocentesis  ( sin coste adicional).

Un poco  de historia  resumida, aderezada  con  estadística básica:

Desde hace varias  décadas,  detectar   el síndrome de Down  en  el embarazo  ha  sido un  objetivo  de  los especialistas en  diagnóstico prenatal y medicina fetal.

En un  principio, en la década de los  80,  el  único factor que se tenía en cuenta para detectar los casos de riesgo de  S.Down era la EDAD de la  madre,  de forma que a todas aquellas  embarazadas de más de 35 años, se les ofrecía realizar  una técnica invasiva ( amniocentesis o biopsia  corial) para  poder saber si su bebé  tenía  S.Down.

Este  enfoque,  aún siendo mejor  que  no hacer nada,  presentaba grandes limitaciones  y  problemas,  ya que  la  edad  materna es  sólo uno de los muchos  factores que elevan el riesgo de S.Down.

Además  hay que tener muy presente  que  el tener un hijo  con S. de Down  no es patrimonio de las embarazadas de más de 35 años.  Muy al  contrario.   Entre el 65  y el 70%  de los  bebés con S. de Down nacen  cuando sus madres tienen menos de  35 años y  este  mayoritario  grupo de bebés  ( 7 de cada 10 )  se quedará sin diagnosticar  si  sólo empleamos la edad materna  como criterio de selección de pacientes a estudiar.

Por  eso,  la primera estrategia usada hace décadas,   la  edad materna como único criterio de  riesgo y selección de pacientes,  tenía unos  resultados  muy pobres.  Su  tasa de detección  sólo llegaba  al  35% de los casos de S. Down y  además  tenía  el gran inconveniente  de que nos obligaba a realizar una  amniocentesis o biopsia corial  a  todas las gestantes de más de 35 años  con  el  importante coste económico que suponía  y el más importante  aún  problema  de  las  pérdidas fetales derivadas  de  utilizar una técnica invasiva  con  un  riesgo de perder el embarazo  ( este riesgo  actualmente  se cifra en aproximadamente un 0,5%).

Es  decir,  que  si empleamos  únicamente  la edad materna como criterio de selección de embarazos con riesgo de S Down,  sólo detectaremos  3 o 4 de cada 10 casos de S. Down   con el gran coste económico que supone tener que hacer  muchas  amniocentesis o biopsias coriales  y  el  grave  problema de  un gran número  ( 1 de cada 200 amniocentesis o biopsias) de  pérdidas fetales  derivadas  de  tener que emplear estas  técnicas invasivas.

Ante estos pobres resultados, a finales de los ochenta,  se  añadió a la edad materna la  determinación en sangre  materna  de algunas sustancias  que  se había comprobado guardaban  relación  con el  síndrome  de Down  ( alfa-feto-proteina;  betaHCG;  y  estriol ).

Este  análisis  de  sangre se  realizaba en el segundo trimestre , a partir de la semana 15  y  se denominó “triple test” por las tres  sustancias analizadas.    Supuso un pequeño  avance,  ya  que   se aumentó la tasa de detección hasta el 60%  y  se redujeron considerablemente el número de técnicas invasivas necesarias, lo que  provocó  una importante reducción  en el número de pérdidas fetales derivadas de tener que hacer una técnica invasiva.

A principios de  los  90 el  profesor Nicolaides, en Londres,  tuvo la genialidad de añadir  a esta estrategia  un  hallazgo ecográfico que  guardaba estrecha relación  con  el S. de Down:  el aumento de la traslucencia  nucal (TN) o pliegue nucal que ya había sido descrito por la doctora Benacerraf  años antes  en  la ecografía  de  segundo trimestre.  La genialidad del doctor Nicolaides  estuvo en  adelantar la valoración de este pliegue nucal al primer trimestre ( entre las semanas 11 y 14 de gestación).

Con este nuevo enfoque basado  en  edad materna y marcadores  ecográficos  ( es como se llaman a los hallazgos de la ecografía que guardan relación con anomalías cromosómicas fetales) se  dió un gran  salto.   Permitió, no sólo aumentar la tasa de detección hasta  un 75%  sino que,  y este fué el avance más importante, consiguió reducir considerablemente el número de técnicas invasivas necesarias.  De  esta forma se redujo  tanto el coste económico sino,  sobre todo,  el número de pérdidas  fetales  derivadas de las técnicas invasivas.

Al poco  tiempo,  se añadió  a la edad materna y  NT ( del inglés Nucal Translucency ) la determinación analítica en  sangre materna  de otras sustancias en el primer trimestre (  BetaHCG libre  y  PAPP-A)  que se demostró eran más eficaces que las usadas anteriormente en el segundo trimestre.  Y este fué el origen  del llamado  Screening Combinado de primer trimestre ( para nosotros, en esta pagina,  abreviado como Screening ).  Se llamó  combinado, porque  combina  los  datos de la ecografía del feto  con los datos de la analítica de sangre de la madre.

Con esta estrategia  de Screening  ( edad materna +  NT + analítica ) se llegó a un impresionante  90%  de tasa detección  y  una notable reducción en el número de técnicas invasivas realizadas  con el consiguiente descenso en el número de pérdidas fetales derivadas de practicar técnicas innecesarias.

Ahora es el momento de introducir  un término estadístico necesario  para entender  lo que ha supuesto la  llegada del TPNI.

En  efecto,  conviene tener en cuenta  que todos  los datos y porcentajes que hemos explicado hasta  ahora  en las diversas estrategias  corresponden a  una tasa de Falsos Positivos ( FP )  del  5%.

Y ¿qué significa el concepto de  Falsos Positivos?   Pues bien,  la tasa de   FP   es un dato muy importante  que  tiene  cualquier método de diagnóstico  que se use en medicina  y que sirve  para  entender  cómo de bueno o fiable  es  un  test o análisis. Representa  el  porcentaje  de casos  en los  que  el  test haya  resultado positivo ( es decir que según el test SI existe la enfermedad que se trata de buscar) y  sin embargo luego se haya demostrado  que  en realidad era negativo ( es decir, NO existe la enfermedad) y por lo tanto el  Test  ha  atribuido,  falsamente, la condición de enfermo a un individuo sano.

Simplificando de nuevo.   Lo “ideal”  en un test o análisis sería  que su tasa de FP  fuese lo más próxima a cero posible.  Es  decir que cuando el Test dijese que  el individuo está enfermo, lo estuviera realmente en todos los casos.

Así pues,  una tasa de FP del 5%,  que hemos dicho que es la que tienen todas las estrategias comentadas hasta  ahora, aún siendo razonable o aceptable,  no es,  ni mucho menos,  espléndida y no es como para “echar cohetes…”,   pero…  ¡es lo que teníamos  hasta hace pocos años  y la verdad es  que estábamos  orgullosos de poder detectar  el 90%   ( 9 de cada 10 ) de los casos de S de Down.

Para  intentar  mejorar  un poco más  esta estrategia de screening,  el  profesor  Nicolaides propuso, en la primera década del presente siglo, investigar  no  sólo  el  NT ( pliegue nucal )  sino   añadir  algunos  marcadores  adicionales, llamados de segunda linea,  para de esta forma  aumentar la precisión del cálculo al incorporar más elementos.  Lo cierto es  que  el uso de estos marcadores adicionales sólo estaría recomendado en ciertos casos propuestos  por el  profesor  Nicolaides pero cuya  descripción detallada excede con mucho el fin meramente divulgativo de  estas lineas.

De esta forma, llegamos a  los primeros años de la segunda década de este siglo con un  Screening Plus ( “plus”  por lo de haber añadido más marcadores) con unas, para aquellos años,  impresionantes  cifras  de un  95% de tasa de detección  y   con una  notable  reducción de la tasa de Falsos Positivos ( FP) que  bajó de un  5%  a  un  3%.

Sin  embargo  tuvimos que esperar  hasta  el año   2013 para asistir a  una auténtica revolución en este campo con la comercialización del llamado ( ha pasado por diversos nombres) Test Prenatal No Invasivo en sangre materna.

Este ha sido uno de los mayores avances en el diagnóstico de síndrome de Down de las últimas décadas. Ha supuesto un completo cambio  conceptual.  Hemos pasado de investigar sustancias en  sangre materna que indirectamente tenían alguna relación con el S. de Down,   a  estudiar  directamente las partículas de ADN fetal libre circulantes en la sangre de la madre.

Por primera vez, estamos  en condiciones  de mirar directamente  al material genético del feto en la sangre de la madre para ver si tiene o no una determinada anomalía cromosómica..

Este cambio conceptual es el motivo del gigantesco cambio en  los datos  que  ofrece  el TPNI, pues permite una tasa de detección del  99,9 % ( prácticamente el 100% ) con una  pequeñísima tasa de Falsos Positivos del 0,05 %  ( cien veces menor que la del Screening combinado).

El hecho de que la tasa de FP del TPNI  no sea cero ( aunque es bajísima ) hace  que  sea muy recomendable  hacer  una amniocentesis  ( que va incluida en el precio)  para  confirmar  aquellos casos que resulten positivos.

Un poco más de estadística  para entender  la gran aportación del TPNI.

A estas alturas , en las que ya hemos mencionado conceptos  como tasas de  detección  y  tasa de Falsos Positivos,   ha  llegado el momento de comentar otro concepto estadístico muy útil  para valorar la bondad de  un  test  y  apreciar sus diferencias  con respecto a otros test  similares.  Se trata del llamado  Valor Predictivo Positivo ( VPP ) que  vendría a decirnos  cúanto de eficaz es un test  en predecir  la presencia de una enfermedad.  O lo que es lo mismo,  cuantas veces  “acierta” un test  cuando dice que  un individuo presenta una enfermedad ( test positivo).

Sin  entrar en  aburridos detalles estadísticos, conviene  comentar que  el VPP  de un test  guarda estrecha  relación  con  su tasa de FP ( además de con otros factores, como la prevalencia de la enfermedad, que no interesan  ahora ).

Ahora resulta fácil de entender  que  si  el Screening combinado  y el  TPNI   tienen enormes diferencias en sus respectivas tasas de FP  ( 3 a 5% en el screening  contra un pequeñísimo 0,05% del TPNI) también es de esperar enormes diferencias  en sus  respectivos VPP.

Y así  es.  Mientras que el screening combinado  tiene ( debido a su alta tasa de  FP) un muy bajo VPP del  5%,   el  TPNI , debido a su bajísima tasa de  FP,  tiene  un VPP muy alto,  superior  al 90%   y  aquí es  donde estriba  la  enorme  diferencia en la fiabilidad de uno y otro test.

Intentemos  verlo con un ejemplo.

Si  hiciéramos el screening a todas  las  mujeres  embarazadas  detectaríamos  el 95 % de los casos con S. de Down.  Mientras que  si empleásemos el TPNI  en todas las gestantes,  detectaríamos  casi el 100%  de los casos de Down.

Así pues,  aparentemente,  los dos métodos  son  eficaces para detectar la mayoría de  casos  ( aunque con el screening, quedarían 5 de cada 100 sin diagnosticar).

La gran  diferencia estriba  en su VPP .    Así en cien gestantes  con screening positivo,   sólo  acertaría  en un 5% , lo que  supone  que a  95 de cada 100  las  habremos alarmado innecesariamente  ya que su hijo está sano.  Y  peor aún que esta excesiva alarma  es el hecho de que  habremos  realizado    95  técnicas invasivas innecesarias  con el consiguiente riesgo de perder un feto sano por haber hecho, innecesariamente, una técnica invasiva.

Por otro lado,  en cada   100 gestantes a las que hagamos el TPNI y resulte positivo,  vamos a acertar en el 91 % de los casos lo que supone que únicamente habremos alarmado innecesariamente a  9 de cada 100.  Y lo que es más importante  casi todas las amniocentesis  que  hayamos tenido que hacer  para confirmar el diagnóstico habrán estado justificadas o sido necesarias.

Sabemos  que  este “atracón de números y conceptos estadísticos  necesita  un tiempo  de reflexión para entenderse.

En resumen,   el  TPNI  es  muy  superior   al screening combinado para detectar los casos  de Síndrome de Down y aunque , de momento,  no se considera  una prueba diagnostica ( ya que deben confirmarse los casos positivos con una técnica invasiva)  tiene  una muy alta  fiabilidad .

Quedaría por  hablar   de los conceptos  opuestos:  Tasa de Falsos Negativos  y  Valor Predictivo Negativo  que vendrían a decirnos  como de bueno es un test  para acertar en los casos en los que resulte negativo (  y  por lo tanto informe de que No existe la enfermedad ).  Pues  bien,  en estos  importantes  parámetros, muchas veces olvidados  al  valorar la eficacia de un test,  también  el  TPNI  ofrece  unos magníficos resultados   y es precisamente  en esta  muy baja  tasa de FN y muy alto VPN  donde reside una de sus principales  ventajas.   De esta forma,  cuando  el TPNI  resulta negativo, es practicamente seguro que el feto NO padece S. de Down.

No  obstante,  conviene  aclarar   que,  como cualquier otro tipo de análisis,   la eficacia  final  del test va a depender  mucho  de  la  solvencia  y cualificación del laboratorio encargado de analizarlo.

El  apetitoso pastel económico que supone para los laboratorios el TPNI, ha ocasionado que  en pocos años hayan proliferado multitud de marcas y laboratorios que ofrecen realizarlo.  Lamentablemente  los niveles de calidad  y seriedad  no  son iguales en todos los laboratorios,  como en cualquier otro aspecto de la actividad  humana.

Los referidos  magníficos  datos  ( muy bajas tasas de  FP y FN  y  muy altos   VPP y VPN)   sólo se obtienen  en   laboratorios con altos niveles de calidad contrastada y certificada.

Podemos  concluir  que ,  hoy en día,   si   una  paciente se realiza durante su gestación  un  TPNI ( Test Prenatal No Invasivo)  y  resulta   negativo  se puede  quedar muy tranquila de que su  bebé  no presenta S. de Down y no necesita hacer ninguna prueba adicional.  Sin  embargo,  si, lamentablemente,  el TPNI resultase  positivo , existen  muy altas posibilidades  de  que  su hijo padezca  el S. de Down  pero  resulta  muy recomendable  comprobarlo mediante una amniocentesis  ( sin coste adicional).